瑞德西韦:前身用来治”猫绝症” 埃博拉临床试验惨败

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原标题:瑞德西韦前传:前身用来治“猫绝症”,埃博拉临床试验惨败 澎湃新闻记者 虞涵棋 反复被 “cue”后,并不算很新的新药瑞德西韦(Remdesivir)在2020年年初火了。 先是进了不少医学专家、研究机构权威发布的“有潜力抗击新型冠状肺炎”药物候选名单,

原标题:瑞德西韦前传:前身用来治“猫绝症”,埃博拉临床试验惨败

澎湃新闻记者 虞涵棋

反复被 “cue”后,并不算很新的新药瑞德西韦(Remdesivir)在2020年年初火了。

先是进了不少医学专家、研究机构权威发布的“有潜力抗击新型冠状肺炎”药物候选名单,再是在美国首例新型冠状病毒肺炎患者身上出现“次日起效”的亮眼表现,最终,瑞德西韦在2月5日正式进驻武汉抗疫战场,一跃进入三期临床试验。

说它是新药,因瑞德西韦目前并无在全球任何国家获批上市,可以说其安全性和有效性未有科学定论。

说它也不算很新,因瑞德西韦在2018年就曾作为抗击埃博拉病毒的新药上阵试验,最终惨败给另外两款竞争对手,草草偃旗息鼓。

不过,瑞德西韦多年来在一系列体外和动物实验中表现出不俗的广谱抗病毒活性,依然有足够的理由让人憧憬。

瑞德西韦背后的吉利德科学公司(Gilead)在2月5日发给澎湃新闻的邮件中表示,吉利德已与中国卫生部门达成了协议,为两项临床试验无偿提供药物和支持,其中一项研究评估瑞德西韦用于确诊感染且已住院但未表现出显著临床症状(如,需要额外吸氧)的患者的治疗效果,另一项研究则评估瑞德西韦用于出现较严重临床症状(如,需要吸氧)的确诊病患的疗效。

吉利德曾发现了抗流感病毒“神药”达菲,这次,瑞德西韦会成为下一个“达菲”吗?

吉利德:三十年间更一世

吉利德并非家喻户晓的制药巨擘,但在抗病毒领域展现过足够的实力。

1987年,这家研发型生物制药企业创立于美国加州的福斯特市。为避大药企的锋芒,吉利德在创立后不久就定位为专攻抗病毒新药,用以治疗艾滋病、病毒性肝炎等未被攻克的难疾。

2001年,吉利德首个抗艾滋病药物替诺福韦(Viread)上市,至今仍是应用最广泛的抗逆转录药物之一。2013年,吉利德推出丙肝特效药索非布韦(Solvadi),被誉为当年FDA批准的最重磅药物。

此外,抗流感明星药品达菲(Tamiflu)最早由吉利德发现,在后期实验阶段才转让给罗氏。

仅用了30年时间,吉利德一度跻身全球十大药企之列。

瑞德西韦本身的演化历程,映照出新药研发的漫长和曲折。

通向瑞德西韦的突破口是一个研发代号为GS-441524的化合物。这是一种核苷类似物,这类分子在药学上通常以“竞争性抑制剂”的角色出现,即“欺骗”病毒的RNA聚合酶与“伪装者”结合,从而扰乱病毒的下一步复制。

早在2006年,美国佐治亚大学Chung K Chu团队就报告了一系列核苷类似物针对严重急性呼吸综合征(SARS)病毒的活性,其中一种化合物39已现GS-441524的结构雏形。它虽能够抑制SARS病毒,但也具有毒性。Chung K Chu担任联合创始人的Pharmasset公司在2011年被吉利德以110亿美元收购。

在吉利德研究人员2012年发表的一篇论文中,GS-441524正式作为主角出现,表现出广谱的抗病毒能力,包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等。

值得一提的是,GS-441524目前正作为一款猫传染性腹膜炎新药等待获批上市,这种一度为绝症的猫咪疾病正是由猫冠状病毒变异而来。

进击埃博拉:折戟沉沙铁未销

研发代号为GS-5734的瑞德西韦由GS-441524进一步反应而诞生。值得注意的是,由于目前未在全球任何国家获批上市,瑞德西韦只是该化合物的中文名字,并非正式的药品名。

2016年3月,美国陆军传染病医院和吉利德分别作为第一和第二单位在《自然》上发表论文,报告了一项用瑞德西韦治疗感染埃博拉病毒的恒河猴的实验。

论文称,瑞德西韦是一种小分子抗病毒药物,为腺嘌呤C-核苷核糖类似物前药。所谓前药,即指药物经过化学结构修饰后得到的一类化合物,在体外无活性或活性较小,在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效。

体外研究显示,瑞德西韦可抑制多种人类RNA病毒病原体的复制,包括埃博拉病毒(EBOV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、胡宁病毒(JUNV)、沙拉热病毒(LASV)和中东呼吸综合征病毒(MERS)等。

恒河猴实验结果显示,在病毒暴露后三天开始治疗(此时6只猴子中有2只已检测到全身性病毒RNA),每日一次静脉注射10mg/kg的瑞德西韦,连续12天后埃博拉病毒复制得到大幅抑制,猴子存活率100%,临床症状显著改善。

不过,瑞德西韦没能过临床试验这一关。

2018年11月,为应对埃博拉疫情,刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验,测试Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新药的疗效。

这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由于REGN-EB3 和 mAb-114的领先优势十分明显,委员会在2019年8月决定提前结束试验,将两款药物大范围推广。

两款药物皆为“抗体鸡尾酒”,即不同抗体的混合产物。

mAb-114源于从1995年埃博拉疫情的幸存者中取得的混合抗体,美国国立过敏和传染病研究员多年后进行了分离。REGN-EB3则由美国纽约州的Regeneron公司开发,是由免疫系统“拟人化”的小鼠接种埃博拉病毒后产生的抗体。

针对499名患者的总体试验结果显示,接受mAb-114和REGN-EB3治疗的患者死亡率分别为34%和29%,而接受瑞德西韦和Zmapp治疗的患者死亡率分别为53%和49%。

对于那些感染后很快接受治疗、病毒水平较低的患者,新药疗效差别更为明显。他们接受mAb-114和REGN-EB3治疗后的死亡率分别低至11%和6%,而瑞德西韦和Zmapp则为33%和24%。。

瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。临床试验登记信息显示,瑞德西韦这次试验原本的预计结束时间为2023年,实际结束日期是2019年9月。

武汉抗疫:柳暗花明又一村?

不过,在此期间,吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用,包括冠状病毒,为此次“复出”埋下了伏笔。

2018年,吉利德发表了瑞德西韦用于抗冠状病毒感染的早期研究结果,显示其可以在体外抑制SARS和MERS病毒。

新型冠状病毒2019-nCov疫情爆发后,一些研究人员又想起了瑞德西韦。

美国北卡罗来纳大学的Ralph Baric团队新近发表了一项针对MERS的小鼠实验,瑞德西韦也在被测试之列。据《科学》网站1月27日的报道,该研究团队认为瑞德西韦针对MERS的有效性或许能在新兴冠状病毒上重现。“针对我们测试的所有冠状病毒,瑞德西韦都有活动,如果它对新兴冠状病毒也有活性,我一点也不会奇怪。”范德堡大学的冠状病毒专家Mark Denison说道。

国内方面,1月24日,上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲发文提到了包括瑞德西韦在内的若干潜在药物,并认为从目前的研究数据看,瑞德西韦可能是最具潜力的抗新冠药物。

1月25日,中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所抗2019-nCoV病毒感染联合应急攻关团队筛选出了30种具备治疗潜力的药物,其中第六项就是瑞德西韦。

1月28日,中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合宣布发现了三种已有药物在细胞层面上对新型冠状病毒有较好抑制作用,包括瑞德西韦。

不过,尽管频繁上榜专家筛选的名单,但真正让瑞德西韦“火”了的,还是1月31日一篇发表在《新英格兰医学杂志》上、记录美国首例新型冠状病毒肺炎患者治疗过程的论文。该患者在住院第7天接受了瑞德西韦静脉输注,次日即退烧、不再需要吸氧,症状只剩下干咳和流涕。

吉利德随即发表声明称,瑞德西韦尚未在全球任何地方获批上市,其安全性和有效性也未被证实。在主治医生的要求下和当地监管部门的支持下,权衡了使用试验性新药的利弊,吉利德为很小一部分新型冠状病毒肺炎患者提供了瑞德西韦,在别无选择的情况下用于危重治疗,也就是临床所说的“同情用药”原则。

同时,吉利德宣布已与中国开展临床试验合作。最新消息是,药物已于2月4日运抵国内,直接进入三期临床试验。

原本为应对埃博拉疫情而生产的瑞德西韦库存,终于在新冠战场上派上了大用场。

吉利德在2月5日发给澎湃新闻的邮件说明中表示,正在利用这瑞德西韦部分库存满足“同情用药”的需求,以及目前计划在中国进行的两项临床试验的需求。

吉利德也表示,虽然尚未确定该药物是否可以安全有效地治疗新型冠状病毒感染,但考虑到当前情况的紧迫性,正在采取多种措施加快生产进度,增加供应。

在药品研发史上,本为了此疾开发、最终用于彼此的案例并不鲜见。折戟西非的瑞德西韦,此次在武汉是“回光返照”还是“浴火重生”,还需等待科学的检验。

著名结构生物学家、美国普林斯顿大学教授颜宁2月5日就在微博上转述了一则“反调”:“从几个幸存或不幸去世的案例,似乎都有一个特别关键的‘恶化’……美国治愈的案例也是在突然恶化的情况下给了药。到底是药效还是到了转折点,就目前唯一一例,无统计意义,说Remdesivir对新冠有效确实为时尚早。”

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